Q1：其他檢測方法與微生物挑戰(zhàn)試驗進行對比關聯(lián)時，陽性樣品制備需要注意什么？
A：當所選擇的測試方法靈敏度無法達到最大允許泄露限度時，需要將方法與微生物挑戰(zhàn)試驗進行比較研究。因此方法的驗證需要設立陰性及陽性樣品。需要強調的是，使用不同的方法制備的陽性對照樣品，驗證得到的靈敏度是不同的。因此建議采用統(tǒng)一的方法制備陽性樣品，進行這個兩種方法的比較研究。
Q2：激光打孔陽性樣品制備能否重復利用，如何保存？
A：由于陽性樣品的孔徑較小，容易堵塞，一般不建議重復利用；
如樣品用于確定性方法開發(fā)驗證，未被破壞，本著經濟原則，可用于概率性方法（色水、微生物挑戰(zhàn)）。如用于概率性破壞性方法，漏孔接觸水溶液后，則禁止重復利用；
樣品不能長時間暴露在空氣中,嚴禁暴露在灰塵環(huán)境、高壓流量環(huán)境中,建議密封在潔凈包裝內保存；
使用過程中嚴禁用手直接接觸陽性樣品,特別是漏孔部位。建議操作人員戴干凈手套后接觸陽性樣品；
樣品如長時間未使用，復驗期建議為6個月。
Q3：關于陽性樣品數量參考依據？
A：關于無菌制劑包裝完整性測試，不同的方法所需陽性樣品數量不同，目前暫無統(tǒng)一的數量要求。不同的方法應根據批量、包裝規(guī)格的不同，設定不同的抽樣標準。微生物挑戰(zhàn)法可參考USP文獻，多設計泄露級別，每個泄露級別至少10支數量。
穩(wěn)定性階段推薦CCIT測試作為無菌試驗的替代，其樣品量的選擇也可參考《中國藥典》（第四部1101）中對于無菌試驗陽性樣品數量規(guī)定。對于大部分情況而言，每個泄露級別至少20支數量。
如選用概率性方法進行包裝密封完整性的測試，選用的陽性樣品數量需結合各種參數進行同步設計，以保證試驗方案的順利完成。
Q4：USP及《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（征求意見稿）》規(guī)定硬質容器最大允許泄露限值可以采用0.1-0.3μm。應如何選擇陽性樣品？
A:包裝最大允許泄漏限值是依據產品的理化特性及微生物屬性要求確定，具有產品針對性。最大允許泄漏限值的設定可參照PDATechnicalReportNo.27PharmaceuticalPackageIntegrity(1998)。
開展完整性評估時，一定要先依據產品的理化特性及微生物屬性要求建立泄漏率標準（或最大允許泄漏限值），然后根據泄漏率標準進行包裝完整性研究及驗證，用驗證結果證明產品在受控的狀態(tài)下生產，可以確保其在運輸、儲藏及使用過程中的包裝完整性，也就是沒有超過最大允許泄漏限值的泄漏。
如不建立最大允許泄漏限值，直接采用0.1-0.3μm，該限值默認可以保證無菌產品的理化特性和無菌性。選用的陽性樣品可以是微管、毛細管。此時可以不進行物理方法和微生物方法相關性研究，因此限值已知遠較微生物方法靈敏，進行合理性說明即可。目前國內常見的確定性方法靈敏度都達不到MAll值，需要和微生物方法進行關聯(lián)研究。
目前激光打孔的方法只能制備大于1μm的陽性樣品，如采用0.1-0.3μm作為最大允許泄漏限值，就要選擇靈敏度可以達到該限值的檢測方法，例如氦質譜法、激光頂空法，并進行相應的方法學驗證。
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